Se i primi insediamenti nell'area di Sesto vanno  ricondotti a epoca preromana, la sicura presenza romana è ribadita dal toponimo: Sesto era infatti  un posto militare collocato al sesto miliario della strada di collegamento tra Concordia e l'area austriaca.
Sesto lega la sua storia all'Abbazia benedettina di Santa Maria in Sylvis, la cui fondazione risale  alla metà del secolo VIII, nell'area compresa tra le anse del fiume Reghena. La località conobbe un significativo sviluppo sotto i Longobardi, ma, dopo le scorrerie degli Ungari (sec. X), rinacque soprattutto nel Medioevo  con l'annessione al Patriarcato di Aquileia dell'Abbazia, divenuta una potente entità religiosa ed economica cui erano soggetti 50 villaggi e castelli tra il Veneto, il Friuli e l’Istria.  La decadenza dell'istituzione si acuì nel ‘400 con il dominio veneziano, che portò all'affidamento dell'Abbazia ad abati che non vi risiedevano e, alla fine del ‘700, alla vendita all'asta dei suoi beni.
L'attuale nome di Sesto al Reghena, con  riferimento al fiume che attraversa il paese, risale al 1866, con l'annessione del Friuli all'Italia.
La zona di Sesto vanta anche un pregevole interesse paesaggistico per la presenza di acque sorgive, come per la Fontana di Venchiaredo (al confine con Cordovado), l'antico Mulino di Stalis e il Borgo della Siega, con segheria ad acqua probabilmente del ‘700.
Con le frazioni di Bagnarola, Marignana e Ramuscello, Sesto ha oltre 5.000 abitanti, su una superficie di 40,53 km.